ドッキングシミュレーション

標的タンパク質の活性部位において、化合物の配置を探索し、化合物の安定な結合配座を予測します。評価関数には、静電、ファンデルワールス、溶媒和の各相互作用エネルギーと、接触表面積に基づいた関数、電子密度マップとの重なりに基づいた関数などから選択できます。タンパク質構造を可動にしたInduced-Fitドッキングにも対応しています。タンパク質の活性部位における化合物の配座の探索のために、以下の手法が搭載されています。

【MOEに搭載されているドッキング手法】

• 標準ドッキング

複合体構造のリガンド周辺やポケット探索で得られたアルファ球を基準に化合物を配置します。

• テンプレートドッキング

標的タンパク質とリガンドの共結晶構造におけるリガンドの部分構造や類似原子を基準として化合物を配置します。

カテコール構造をテンプレートとしたドッキングシミュレーション

• Covalent Docking

活性部位に化合物を配置し、化学反応に従って標的タンパク質と共有結合させます。化学反応式の編集や追加、標的タンパク質の反応部位の指定ができます。

マイケル付加反応によりリガンドと共有結合的にドッキング

• 電子密度フィッティング

電子密度と重なるように化合物の配置と構造最適化計算を行います。

• タンパク質（核酸）－タンパク質ドッキング

タンパク質あるいは核酸をリガンドとして、受容体との結合様式を予測します。

• 外部プログラムの利用

活性部位への化合物の配置に、外部のドッキングプログラム*（FlexX、GOLD、Surflex-Dock） を利用できます。

また弊社では、MOE用ドッキングプログラムとして、AS_Dock、Ph4Dock、ASEDock (Goto J. et al, 2008)を開発しています。これらのドッキングプログラムは、上記の方法と異なる方法を利用してリガンドの結合様式を予測しており、より精度の高いモデル化と計算の高速化を実現しています。

ASEDock紹介パンフレット(PDF)

結合自由エネルギーの推算

AMBER*の熱力学的積分法のインターフェースにより、相対的なリガンド-受容体間の結合自由エネルギーΔΔGを簡単に計算できます。

同じ結合モードを持つ二つのリガンドの相対的な結合自由エネルギーを計算

リガンド結合部位探索

タンパク質の活性部位候補となりうるポケット構造を自動的に検出することができます。各ポケットに対して、アルファ球と呼ばれる疎水性（白色）または親水性（赤色）の小球を配置し、各ポケット内における疎水性・親水性領域の分布をグラフィカルに表示します。
この機能は、下記のドッキングシミュレーションのためのリガンド結合部位の選定だけでなく、既存のリガンドの修飾や新規リガンドの設計、ファーマコフォアモデルの作成にも利用することができます。

Protein Ligand Interaction Fingerprints (PLIF)

リガンド結合部位2次元図

タンパク質-リガンド複合体からリガンド結合部位の2次元図を表示します。周辺残基の位置関係や相互作用、溶媒露出度が直感的に分かるように表示されます。水素結合、イオン結合、π-π相互作用、CH-π相互作用、カチオン-π相互作用、ハロゲン結合、配位結合などの相互作用を、それぞれ色分けして表示します。

PDB ID: 1RO6のリガンド結合部位の2次元図

結合部位での分子設計

3D-RISM^∗法による溶媒解析

統計力学的手法により、高速かつ高精度に溶媒の密度分布や溶媒和エネルギーを求め、タンパク質やリガンドの周囲における溶媒の確率密度分布を可視化します。溶媒和エネルギーに基づく水素結合の評価、水分子によるブリッジの理解、疎水性相互作用など、相互作用に関わる溶媒効果を詳細に検討できます。また、溶媒解析の結果を基にして、水分子の位置(Water Site)を予測します。さらに、その位置にバルクから水分子を配置した際の自由エネルギー差も評価します。タンパク質-リガンド相互作用における重要な水分子を、水素結合の向きも含めて高精度に予測することができます。
∗Kovalenko, A.; Hirata, F. Self–consistent description of a metal–water interface by the Kohn–Sham density functional theory and the three–dimensional reference interaction site model; J. Chem Phys. 1999, 110, 10095-10112.

PDE4Bと結合したロリプラム複合体(PDB ID: 1RO6)の解析結果。水色の領域は水の確率密度がバルクの4倍の等値面。緑（ΔG負：安定）～赤（ΔG正：不安定）の球は予測された水分子の酸素原子の位置(Water Site)。いくつかの球はBall and Stick表示の結晶水近くに位置している。

溶媒和エネルギーの等値面の表示。緑は負の値の領域で、リガンドの結合による脱溶媒で安定化される領域。赤は正の値の領域、リガンドの結合による脱溶媒により不安定になる領域。

MOE Solvent Analysis(PDF)

分子表面解析

分子表面付近の特性解析

母核構造置換/フラグメント付加・連結

結合状態が既知のリガンドやドッキング構造に対して、母核構造の置き換えや官能基の付加、複数フラグメントの結合を行うことで、新規リガンド候補を提案します。MOEに付属する80万件以上のフラグメントデータベースもしくはin-houseフラグメントデータを結合して、受容体ポケット空間を考慮した衝突のない構造を提案します。

フラグメントの結合条件として、結合の方向と組み合わせを2種類のベクトルで定義できます。これにより結合距離や結合角の妥当な構造を探索でき、様々な結合の組み合わせを同時に計算できます。また、環化や環縮合を伴う結合条件も指定できます。

得られた構造は分子記述子やQSARモデル式、ファーマコフォア条件によって絞り込むことができます。さらに、合成可能性スコアや、ドッキング同様の構造最適化計算と親和性スコアによる順位付けから、実験に使用する構造の優先度を決定できます。

構造変換ルールによる新規分子構造への展開

置換基の交換による新規リガンド設計 (BREED)

重ね合わせた化合物から、構造の「掛け合わせ」を行い、新規化合物を発生させます。複数の化合物で共通する結合位置を基準にして、置換基をお互いに入れ替えます。受容体構造がある場合は結合部位において構造最適化を行います。

フラグメントデータベース

MOEプロジェクトデータベースの構築

SBDD研究には、PDBの構造以外にも多種多様な情報が用いられます。MOE Projectデータベースには、標的タンパク質の活性部位での重ね合わせ構造や、リガンド構造、重要残基の構造アノテーション、アラインメント情報、リガンドの物性値、電子密度、実験値などのSBDDに活用できる情報を一つのデータベースに収録できます。創薬やエピジェネティックターゲットに利用できるMOE Projectデータベースが標準で搭載されています。MOE Projectデータベースは、ユーザー独自の定義で作成することができます。
作成されたMOE Projectデータベースから、キーワードや種、配列相同性、リガンドの類似度、ポケットの類似度、構造アノテーション（例 キナーゼのDFG in, out）等で柔軟な検索を行う為のインターフェースが搭載されています。ヒットした構造の可視化、統計情報、PLIF解析が可能です。

その他のデータコンテンツについてはこちらをご参照ください

相互作用解析に必要な前処理を一括実行（QuickPrep）